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小分子化合物作为拮抗剂的筛选及其在肠道炎症性疾病中的应用(3)

时间:2020-05-11 20:57来源:毕业论文
肠道炎症性疾病的临床问题较为复杂,诊断治疗十分棘手,源^自#优尔\文-论|文]网}www.youerw.com,治疗药物价格昂贵,同时也存在较多的治疗矛盾,如费效比

肠道炎症性疾病的临床问题较为复杂,诊断治疗十分棘手,源^自#优尔\文-论|文]网}www.youerw.com,治疗药物价格昂贵,同时也存在较多的治疗矛盾,如费效比率和长期并发症等。

1.2 维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt简介

维甲酸相关孤核受体家族中的维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt,是一种常见的配体依赖的核激素受体,在多种免疫细胞类型中表达[2],例如表达在CD4+ CD8+淋巴细胞中,同时也表达在部分天然淋巴细胞中,不仅对T辅助17细胞的发育很重要,而且对3型天然淋巴细胞的发育也是至关重要的。

对于T辅助17细胞而言,已证实维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt是控制T辅助17细胞细胞分化、调节T辅助17细胞功能的特异性转录因子。维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt主要存在于免疫细胞内,在TGF-β和IL-6诱导下能够高表达,进而启动维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt信号转导通路,从而促进Th0细胞向T辅助17细胞细胞分化,并阻止Th1及Th2细胞的分化途径。维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt同时诱导编码IL-17 和IL-17F 细胞因子基因的表达。若敲除Th0细胞中的维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt,那么T辅助17细胞细胞的分化就会受到抑制,同时IL-17就不能被表达。随后,人们发现了一类小分子化合物,它们可以抑制维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt的活性,从而特异性地抑制T辅助17细胞细胞分化,而不影响其他T细胞系别;进一步的研究发现,在实验动物模型中,使用小分子化合物维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt拮抗剂可以延缓相关疾病的发生或减轻病症,这对于肠道炎症性疾病的治疗提供了一个新的靶向。

近期研究发现,维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt基因敲除小鼠中的3型天然淋巴细胞有所减少,在SFP扩增及T辅助17细胞细胞的作用下容易得自发性结肠炎。由于维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt在肠道免疫相关调节中的重要作用,维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt代表了治疗性干预的一个潜在靶向。

1.3T辅助17细胞及3型天然淋巴细胞简介

1.3.1 T辅助17细胞的功能简介

     根据细胞的功能,CD4+ T细胞可经典的分为Th1、Th2辅助细胞以及T调节细胞三个亚群。Th1细胞表达IFN-γ、TFN-α及IL-2等细胞因子,主要介导细胞免疫反应;Th2细胞表达IL-4、IL-10及lL-13等细胞因子,主要增强B细胞介导的体液免疫应答;Treg细胞根据其起源不同分为两大类:一类是自然形成的调节性T细胞,起源于胸腺;另一类是TGF-β诱导的调节性T细胞,在外周产生,主要参与维持外周耐受,抑制自身免疫反应。随着研究的深入,以上T细胞功能分类无法完全解释一些自身免疫疾病、感染反应等的发病机理。T辅助17细胞是近几年发现的一类CD4+ T细胞亚群,与上述细胞一样共同来源于具有多向分化潜能的Th0细胞群,但与以上三类细胞有着完全不同的分化机制和功能特性,因其高表达IL-17而得此命名。

    T辅助17细胞,以孤儿核受体RORγt的表达为特征,分泌签名细胞因子白细胞介素17A(IL-17),IL-17F和IL-22。其基本途径[3]为在TGF-β和IL-6共同作用下,初始CD4+ T细胞活化形成STAT3 / STAT3同源二聚体,诱导转录因子维甲酸相关孤核受体家族中的RORγt产生,进而促进T辅助17细胞细胞相关基因的表达;T辅助17细胞细胞形成后通过自分泌形成及表达IL-21,促进T辅助17细胞细胞增殖,并分泌相关细胞因子。该群细胞的发育分化受到细胞因子的严格调控:IL-6、TGF-β、IL-21及IL-23等正性调节T辅助17细胞细胞的分化,而IFN-γ、IL-27、IL-4及IL-25等则对T辅助17细胞细胞的分化起负性调节作用。 小分子化合物作为拮抗剂的筛选及其在肠道炎症性疾病中的应用(3):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_51399.html

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