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GLP-1长效化类似物的合成(2)

时间:2019-04-07 18:30来源:毕业论文
现有的GLP-1长效化类似物的研究策略主要包括:一是对DPP-IV酶稳定的GLP-1类似物研究;二是基于体内蛋白载体的GLP-1长效化研究;三是GLP-1多肽的聚乙二醇化


现有的GLP-1长效化类似物的研究策略主要包括:一是对DPP-IV酶稳定的GLP-1类似物研究;二是基于体内蛋白载体的GLP-1长效化研究;三是GLP-1多肽的聚乙二醇化研究。
1)研发对DPP-IV酶稳定性的GLP-1类似物。通过对GLP-1的8位修饰使得GLP-1能抵抗DPP-IV 酶的降解,提高其对DPP-IV酶的稳定性,从而延长GLP-1在体内的半衰期。短效GLP-1受体激动剂Exenatide和Lixisenatide就是利用此方法进行修饰的典型代表,美国Amylin公司的GLP-1类似物Exenatide(Byetta;2005年4月美国上市),含39个氨基酸。其8位氨基酸是甘氨酸(Gly),与GLP-1的8位丙氨酸(Ala)不同,因此对DPP-IV有高度的耐受性。Lixisenatide的结构与Exenatide类似,这个化合物与Exenatide的区别在于其C端的两个氨基酸被七个不同的氨基酸置换。同Exenatide 类似,由于N端8位的氨基酸置换,Lixisenatide也对DPP-IV 酶耐受(图2)。然而,由于多肽还会在肾脏中快速滤过消除,抗DPP-IV酶的降解只能在一定程度上延长GLP-1的半衰期。Exenatide和Lixisenatide的体内半衰期分别为2.4和4小时,每日需要注射2次[ GLP-1长效化类似物的合成(2):http://www.youerw.com/huaxue/lunwen_31815.html
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