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阿伐他汀含氟修饰物的合成研究(12)

时间:2016-12-18 11:41来源:毕业论文
FT-HRMS m/z:559.26241(M++H),MP:93.0-101.0℃,IR(KBr):3650.92, 1895.74, 1740.93, 1400.26, 1313.58, 1153.80 cm-1。 3.3.2 化合物2的合成 将上述化合物1(4.5g)置于250mL圆底烧瓶,


    FT-HRMS m/z:559.26241(M++H),MP:93.0-101.0℃,IR(KBr):3650.92, 1895.74, 1740.93, 1400.26, 1313.58, 1153.80 cm-1。
 
    3.3.2  化合物2的合成
    将上述化合物1(4.5g)置于250mL圆底烧瓶,并加入甲苯溶剂约150mL;完全搅拌溶解呈透明液体后,滴加0.5mL20:1盐酸,放置在恒温磁力搅拌锅中,设定为200℃,开始共沸脱水,回流管顶端安置干燥管;反应半小时后开始出现水层,20h后检测反应完全,溶液无色透明;关闭搅拌、加热,待溶液冷却至室温后取出,对圆底烧瓶用乙酸乙酯润洗3次,一并倒入250mL分液漏斗;加饱和碳酸氢钠水溶液10mL润洗,分层较慢,遂加入少量饱和氯化钠水溶液,分层后取有机层;用无水硫酸镁干燥,压滤后得到无水有机层(溶于甲苯、乙酸乙酯的化合物2溶液);取新茄形瓶旋干。得到化合物2,阿伐他汀内酯(4.25g,85%)。
    FT-HRMS m/z:541.25169(M++H),MP:83.2-90.5℃,IR(KBr):3314.82, 3056.93, 2926.96, 2425.03, 1757.31, 1048.94, 1028.72, 1008.08, 916.83cm-1。
 
    Mass谱图表征(附录3)主峰为产物内酯2,与羧酸1(附录2)及阿伐他汀钙盐(附录1)对比可知有少量羧酸未内酯化。
    3.3.3  化合物3的合成
A投料方案:称取化合物2 0.35g(1.29mmol)于干燥的25ml反应管中,密封反应管,油泵抽成真空并加以氮气保护。用长针头注射器加入15ml重蒸无水CH2Cl2溶液,摇晃完全溶解后反应管内为无色透明液体。将反应管至于低温装置冷却,低温恒温装置设置为-40℃,冷却15分钟后,逐滴加入三乙胺0.26g(2.58mmol),然后再沿壁缓慢滴加DAST试剂0.42g(2.58mmol),溶液逐渐变为黄色。TLC检测反应,8小时后反应结束。反应后溶液为棕黄色,将反应液倒入250ml分液漏斗中,滴加饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生,上层水层为白色,下层为有机相为黄色浑浊。水层二氯甲烷洗涤三次,与有机层合并后用无水硫酸镁干燥,抽滤去除硫酸镁后,将有机层转入100ml茄形瓶中旋干,得正投氟代阿伐他汀粗品,产物橙色固体(0.3g,)。
粗品用快速柱色谱法分离纯化,柱色谱分离,硅胶为固定相,石油醚、乙酸乙酯为流动相。PE:EA=1:1时洗脱出目标产物,将回收液旋干得正投氟代产物,黄色固体(0.27g,77.14%)。
B投料方案:称取化合物2 0.35g(1.29mmol)与50mL烧杯,溶于15mL无水CH2Cl2溶剂待用;将干燥的25mL反应管密封,抽成真空并加氮气保护,注入少量无水CH2Cl2,滴加DAST试剂0.42g(2.58mmol),加三乙胺0.26g(2.58mmol),最后加入阿伐他汀2 CH2Cl2溶液,溶液变为棕色。TLC检测反应,10小时后反应结束,溶液为棕褐色。后处理同正投,得粗品浅棕色固体(0.2g)。
快速柱色谱法分离纯化,PE:EA=1:1.5时洗脱出目标产物。回收液旋干得反投氟代产物,浅棕色固体(0.17g,48.57%)。
A: MP:107.2-114.2℃,IR(KBr):3418.18, 3189.45, 2848.41, 2252.72, 1777.76, 1152.57 cm-1。
B: MP: 98.3-106.6℃,IR(KBr): 3055.61, 2928.05, 1788.91, 1600.83 cm-1。
 
    3.3.4  化合物4的合成
称取0.5g阿伐他汀内酯(化合物2)于100mL小烧杯中,无水CH2Cl210mL使其完全溶解待用;称取氯铬酸吡啶盐1g于250mL圆底烧瓶,拌以少量硅胶,加入重蒸无水CH2Cl220mL,搅拌,使氯铬酸吡啶盐全部悬浮于二氯甲烷中,放置于磁力搅拌锅上并加以水浴,设置恒温为35℃;将溶解好的阿伐他汀内酯溶液逐滴滴加到圆底烧瓶中,反应液由猩红色色变成棕色;10mL的二氯甲烷洗涤小烧杯两次后一并加入圆底烧瓶中, TLC检测2.5h后反应完全,此时反应液呈棕黑色,瓶壁上有少量棕黑色黏稠物;将反应液移入另一个干净的圆底烧瓶,反应的圆底烧瓶用二氯甲烷15mL洗涤两次后一并移入新的圆底烧瓶旋干,得到内酯氧化物粗产品,为棕褐色固体0.42g。 阿伐他汀含氟修饰物的合成研究(12):http://www.youerw.com/huaxue/lunwen_1195.html
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