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帕金森病相关致病蛋白LRRK2与Rab7L1之间的相互调控机制解析(2)

时间:2019-10-26 10:24来源:毕业论文
帕金森病突变发生在 LRRK2 蛋白的催化中心,在ROC 结构域发现突变:R1441C/G,在COR 结构域发现1 个突变:Y1699C,在激酶结构域发现两个突变:G2019S和 I2020T。


帕金森病突变发生在 LRRK2 蛋白的催化中心,在ROC 结构域发现突变:R1441C/G,在COR 结构域发现1 个突变:Y1699C,在激酶结构域发现两个突变:G2019S和 I2020T。 此外,作为风险因素导致散发性帕金森病的两种变体已经确定了,一个存在于 COR 结构域中,一个存在于 WD40结构域。LRRK2 蛋白主要分布在细胞质中,但在线粒体外膜中也有分布,LRRK2 蛋白已被发现参与各种细胞功能调节和信号传导,包括调节多种神经轴突的增生,传导Wnt 信号,导致线粒体疾病以及细胞自噬[6]。LRRK2 蛋白的一个重要作用是肌动蛋白动力调节, LRRK2蛋白与几个肌动调节蛋白相互作用,调节丝状伪足凸起和突起生长[7,8]。由于全长的 LRRK2蛋白长达 2527 个氨基酸,在大肠杆菌中不易表达,但在哺乳动物细胞中可以表达,此外,LRRK2 蛋白在表达过程中易形成包含体,而且性质不稳定,所以对于全长的 LLRK2 蛋白的表达十分困难, 由于缺乏足量的高浓度蛋白质, 关于其结构构象等方面研究进展缓慢。 LRRK2蛋白的 ROC 结构域是一个 GTP酶结构域,在此结构域的发生突变后,GTP酶水解活性降低,并作用于下游的激酶结构域,使得激酶活性增强,这是导致帕金森病的原因之一,但是它们之间的分子作用机制尚不明确。LRRK2 蛋白是一种具有多构象、多功能的蛋白,它的调控机制极其复杂,但它也是治疗帕金森病的绝佳靶蛋白。据文献报道,人类全基因组相关分析发现了一些与人类基因组帕金森氏病风险相关的变体,发现 PARK16 和 LRRK2 这两个变体所导致的结果是高度相关联的,它们对人类大脑未受影响的载体的转录具有广泛影响,并与帕金森病罹病相关。在初级啮齿类动物的神经元中PARK16 上的相应基因 Rab7L1 的缺失,或果蝇多巴胺神经元基因 Rab7L1 同源基因的缺失,会导致 LRRK2 的家族 PD突变形式表型的退化, 但是 RAB7L1 的表达可以挽救LRRK2 的突变表型的退化[9]。
位于 PARK 16的 Rab7L1 和 LRRK2 基因会以一种特殊的方式影响转录,这意着这两者之间存在一种基因相互作用。虽然以前的研究没有报道散发型帕金森病相关变体在 LRRK2 基因位点上具有基因相互作用,但患有家族遗传性 LRRK2 突变的患者的染色体1 上存在着有一段隐藏着 PD发病年龄基因信息的区域, PARK16 位点位于该区域上[10],并且敲除 Rab7L1 会导致轴突长度显著减少。在家族性帕金森病相关的 LRRK2 的 G2019S 或R1441C 的致病突变的等位基因的表达会导致神经轴突长度的减少,而 Rab7L1 的表达,会显著抑制 LRRK2 突变诱导的神经轴突长度的变化。[11,12]这强烈的表明 LRRK2 基因和 Rab7L1基因存在相互作用。真核细胞中的细胞器,在空间上分布不同, 通过复杂的囊泡运输和微管系统,各细胞器之间进行物质交换和信息传递。Rab 蛋白作为小分子 GTP 结合蛋白家族中最大的亚家族,是囊泡运输的分子开关,在囊泡的形成、转运、粘附、锚定、融合等过程中起作用。该蛋白是一种单体形式的 GTP 结合蛋白,由 200个氨基酸组成,能够结合GTP 并将 GTP 水解,具有一些共同的结构特征,即由保守的 G结构域和高度可变的 N端和 C端组成。Rab蛋白作为细胞内囊泡运输的分子开关,与其上游调控子和下游特定的效应子相互作用,并与 GTP 的结合和水解过程相偶联,在囊泡运输的不同阶段发挥作用。而其作用的发挥需要Rab 蛋白与特定膜的连接,这一过程需要 C端保守的半胱氨酸进行异戊二烯化修饰。Rab7L1 (也称为 Rab29) 是一个小的细胞质GTP 酶, 作为人源基因组中60 种Rab 家族GTP酶的其中一种,Rab7L1主要在高尔基体和沙门氏菌或丙型肝炎病毒感染的囊泡分拣中起到作用[13,14],但 Rab7L1在 CNS神经元中的功能仍然不得而知。RAB7L1 在其他生物的同源基因,包括线虫GLO-1和果蝇Lightoid, 均在连接溶酶体相关的细胞器和调节神经突长度中起作用[15] 帕金森病相关致病蛋白LRRK2与Rab7L1之间的相互调控机制解析(2):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_41313.html
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