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苯并咪唑衍生物抑制丙型肝炎病毒NS5B的三维定量构效关系研究(2)

时间:2017-02-04 17:43来源:毕业论文
3.1 研究对象 15 3.2共同骨架及叠合效果图 19 3.3 PLS分析结果 19 3.4 CoMFA模型的预测 20 3.5 CoMSIA模型的预测 21 3.6 测试集化合物的预测 22 3.7 CoMFA等势图 22 3.8 Co


3.1 研究对象    15
3.2共同骨架及叠合效果图    19
3.3 PLS分析结果    19
3.4 CoMFA模型的预测    20
3.5 CoMSIA模型的预测    21
3.6 测试集化合物的预测    22
3.7 CoMFA等势图    22
3.8 CoMSIA等势图    23
3.9新药物设计    25
4 结论    27
 
1 绪论
1.1     研究的背景与目的
丙型肝炎病毒(HCV)感染已经成为慢性肝病最重要的病因之一,全球大约有1.7亿人受到HCV 感染,占全球总人口的3%[1] 。资料显示,我国约有4000万HCV 感染者,占我国人口的3.2%, 且有增长的趋势[2]  。HCV主要经血和血制品传播,也可经破损皮肤和粘膜传播,注射毒品、手术、针刺、美容也可传播,还可经性传播和母婴传播。一旦感染HCV ,只有约20%患者可实现病毒清除,大多数患者终生携带HCV[3]。 其中,50%~80%的HCV感染者可发展成慢性肝炎,进而约20%慢性肝炎患者在20年内可发展为肝硬化。一旦发展到肝硬化阶段,每年将有1%~4%可进展为原发性肝细胞癌。因此,HCV感染已成为全球严重的公共卫生问题。
目前,由于缺少特异有效的药物和疫苗,临床上采用α干扰素和巴伟林联合用药治疗丙型肝炎,其治疗有效率仅为40%~50%, 且治疗周期较长,费用较高,不良反应较严重[4]。HCV的高度变异性使治疗和预防面临很大困难,因此,迫切需要发现新型有效的抗HCV药物。
苯并咪唑低分子量取代基衍生物,如2[[2-[[1-(2-氨乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡醇],代表了一类体外有显著效果的新抗RSV(呼吸道合胞病毒)药物。实验表明,连续暴露在JNJ2408068气溶胶或其盐酸盐气溶胶中仅15min就可以有效抑制棉鼠肺部RSVA和B亚型的复制且没有显著的毒性,对实验室病毒株的抑制效果比利巴韦林(15mmol/L)高10万倍,同时对临床分离的人RSV亚群A,B和牛RSV有很好的抑制作用。此外,苯并咪唑衍生物还可有效抑制多种病毒,如I型单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、人体免疫缺损病毒、艾滋病病毒、丙型肝炎病毒 。
HCV NS5B,一种RNA依赖的RNA聚台酶,已知在HCV病毒基因组的复制中扮演着重要的角色。对其结构、功能的深入研究,寻找特异性作用的靶位点,对清楚地阐明病毒的分子生物学特性,研制出新的有效的抗病毒药物具有重要意义,也是预防和治疗HCV感染的一个重要环节。
近来,一些学者尝试利用抗HCV NS5B单克隆抗体(McAb)阻断其NS5B RNA依赖性聚合酶(RdRp)活性,却得到了不同的结果。Paul等 [5]实验证实,识别掌形亚结构域的3个特异性McAb无法阻断RdRp活性。进一步的免疫沉淀实验发现,这些McAb与非变性的HCV NS5B结合能力差,仅5%一20% HCV NS5B被结合沉淀,这可能是RdRp活性得以存在的一个重要原因。还有一种解释,认为McAb与HCV NS5B结合后不影响其催化复制过程。然而,Darius等[6]在对HCV NS5B功能特性研究中发现,一种针对HCV NS5B构象表位的McAb可以很好地阻断其RdRp活性,而针对其线性表位的McAb则不能。通过荧光熄灭实验解释了阻断作用发生的分子机制:这种McAb阻断HCV NS5B与NTP在延伸位点的结合,从而抑制其RdRp滑洼,而McAb对GTP与HCV NS5B结合抑制作用远小于其他NTP,McAb并不影响HCV NS5B与模板结合。结合以往体外实验结果推测,HCV NS5B催化HCV全基因组在体内复制是一个从头起始的过程。根据对NS5B抑制物作用的分子机制研究,选择重要的靶位点,人工设计特异性的药物,为未来突破丙型肝炎治疗难题提供了可能。 苯并咪唑衍生物抑制丙型肝炎病毒NS5B的三维定量构效关系研究(2):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_2537.html
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