类风湿性关节炎（RA）属于非特异性的自身免疫性疾病，是一种对称性的、慢性的和多发性的关节炎，通常发生在手、脚和膝盖的关节。RA的发病率为0.5%~1%，最终使患者致残，随后使生活质量下降。女性的发病率比男性高2~3倍，虽然RA在任何时间都能发生，但是多见于40~60岁。临床上。RA的主要特征是关节肿胀、疼痛还有晨僵。除此，从类风湿结节到威胁到生命的血管炎等关节外的症状，都表明RA具有系统性疾病的性质。RA发病时，发炎的滑膜组织转移到肿瘤组织（血管翳），侵入骨头，使软骨降解。早在120年前这个过程就被发现了，并被描述为“关节末端的龋损”[3]；入侵的滑膜组织被称为“白色肿瘤”或“真菌滑膜炎”。骨侵蚀的放射现象与生活质量负相关，长期以往会使RA患者的功能性的能力严重缺失[4]。目前，RA的发病源仍未知，但可以证实的是，在RA发病后，滑膜血管受到损伤，大量的T细胞涌入，主要是CD4+记忆细胞[5]。这些细胞在滑膜组织聚集，进一步被抗原提呈细胞（连接有未知或自身抗原）活化。CD4+细胞是Th1亚型，产生IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-17等细胞因子，再反过来通过细胞-细胞接触及上述细胞因子活化单核细胞，还有巨噬细胞（MΦ）和成纤文细胞等。后者通过产生IL-8募集和活化中性粒细胞，此时在滑膜渗出液中聚集着许多细胞[6]，产生各种软骨降解酶，如金属基质蛋白酶。同时，滑膜里衬的厚度增加到30个细胞层，是由于巨噬细胞的涌入和成纤文滑膜细胞的增殖。后者产生大量的促炎因子，主要为IL-1、IL-6、TNF。接着，许多其他的细胞因子如IL-17、IL-18、IL-15，趋化因子和促血管生成因子在发炎的滑膜组织出现，促使RA发生。随后，这些促炎因子激活信号转导通路和转录因子，后者再反过来控制细胞因子的转录[7]。综上所述，RA的发病机制极其复杂，与许多细胞和细胞因子有关，每一个因素都可能成为治疗的关键。现在市面上不断有针对RA的治疗药物出现，且疗效越来越好。相信随着研究人员的努力，RA的发病机理正在一步步揭露。
1.2  成纤文样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLSs）与类风湿性关节炎（RA）的关系
成纤文样滑膜细胞（FLS）是一种独特的细胞，存在于滑膜里衬，与巨噬样滑膜细胞（MLS）组成滑膜内层组织[8]。通常，FLS通过控制滑膜液组分和关节衬里的细胞外基质（ECM）来保证骨关节的结构和动态完整性。然而，在RA中，FLS表现了致病性行为：过度增殖形成具有破坏性的血管翳，这是RA患者滑液的基本特征。接着，RA-FLS获得侵袭性并介导炎症的产生和关节的破坏。FLS的转变可能是这些细胞对RA滑液的炎性环境及其敏感，成为了被动的反应者[9]。在这种环境下，FLS对固有和特异性免疫产生的促炎因子的刺激作出了适当反应，当刺激消失就迅速恢复为静息状态。但是，体外培养从RA患者滑液中得到的FLS，在没有外源刺激时仍保持侵袭特性[10]。通过这种不一致性，研究者提出了另一种可能，RA-FLS的印记异常导致了炎症疾病[10]。印记侵袭即转移性侵袭，在RA中FLS获得自发的致病特性，促使了疾病的发生。用严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠进行移植RA-FLS实验后证明了在RA发生前或发生过程中[11]，FLS被印记携带有侵袭性，随后损伤组织，可以发生在距离移植位置较远的地方，表明RA-FLS具有转移的能力[12]。具有被动反应和印记侵袭两性的FLS在持续炎性环境中发展，使之从被动响应转为活跃的侵袭状态。此外，有研究通过钙粘素-11（cadherin-11）缺陷小鼠实验[13]相关数据证实了由于FLS产生细胞因子促发炎症，诱导蛋白酶分泌，使软骨降解，使FLS在软骨损伤和滑膜炎症中起到了关键作用[14]。由此可见，FLS涉及了RA中关节损伤的许多病理机制，这无疑为治疗RA提供了新的靶点。 化合物I001抑制FLS炎症反应的初步机理研究(2):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_23269.html