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肿瘤代谢抑制剂的研究现状

时间:2022-05-23 20:44来源:毕业论文
丙酮酸脱氢酶激酶PDK1是一种代谢酶,负责将葡萄糖代谢从线粒体氧化转化为癌细胞中的有氧糖酵解,这是恶性肿瘤的一般标志,称为Warburg效应。[[[2] Wenyi Sun, Zuoquan Xie, Yifu Liu, Dan Zhao,

丙酮酸脱氢酶激酶PDK1是一种代谢酶,负责将葡萄糖代谢从线粒体氧化转化为癌细胞中的有氧糖酵解,这是恶性肿瘤的一般标志,称为Warburg效应。[[[2] Wenyi Sun, Zuoquan Xie, Yifu Liu, Dan Zhao, Zhixiang Wu, Dadong Zhang, Hao Lv, Shuai Tang, Nan Jin, Hualiang Jiang, Minjia Tan, Jian Ding, Cheng Luo, Jian Li, Min Huang and Meiyu Geng。 JX06 Selectively Inhibits Pyruvate Dehydrogenase Kinase PDK1 by a Covalent Cysteine Modification。 [J] 。 Cancerres。aacrjournals。org。 2015。]]上海药物所与华东理工大学合作,从通过结构修饰改造,发现了首个靶向PDK的共价抑制剂JX06(图1。2。1)。JX06作为PDK1在细胞中的选择性共价抑制剂的鉴定。基于识别与PDK1酶的ATP口袋相邻的疏水口袋,JX06与保守的半胱氨酸残基(C240)的硫醇基形成二硫键。我们对JX06机制的研究表明,C240的共价修饰通过范德华力在精氨酸286上诱导构象变化,从而阻碍ATP进入其结合口袋,进而损害PDK1酶活性。值得注意的是,对糖酵解依赖性较高的细胞对PDK1抑制更敏感,反映了促进细胞氧化应激和细胞凋亡的代谢转移。我们的研究结果提供了新的机械见解,包括如何通过共价修饰C240的残基来治疗目标PDK1。80866

JX60性质:CAS号729-46-4;化学式C10H16N2O2S4;分子量324。49 抑制剂JX60

不同的PDK在肥胖,糖尿病,心力衰竭,缺血和癌症中显着上调。在PDK2或PDK4中的单次敲除和在PDK2和PDK4中的双敲除导致增加的葡萄糖耐量并且在喂食高脂肪饮食的小鼠中显着减轻肝脂肪变性。PDK活性的抑制阻碍肿瘤生长,降低糖尿病中的葡萄糖水平,并改善心力衰竭中的生物能量。因此,PDK是这些重要人类疾病的潜在治疗靶标。[[[3] Shih-Chia Tso,Mingliang Lou,Cheng-Yang Wu,Wen-Jun Gui,Jacinta L。 Chuang,Lorraine K。 Morlock,Noelle S。 Williams,R。 Max Wynn,Xiangbing Qi,and David T。 Chuang。 Development of Dihydroxyphenyl Sulfonylisoindoline Derivatives as Liver-Targeting Pyruvate Dehydrogenase Kinase Inhibitors。 [J] J。 Med。 Chem。 2017, 60:1142-1150]]  PDK1能够抑制葡萄糖有氧氧化的关键限速酶,即丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)催化丙酮酸生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环有氧氧化。[[[4] 何诗依,陈婷,孙海洋,张缨。 不同低氧暴露时间对小鼠骨骼肌 ERRα/PDK4 调节的影响。  [J] 。 体育科学。论文网 2014,34(2):75-78]]  PDK1可以通过AKT发挥功能。[[[5] 申力,郝友进,罗钱春,陈斌。 葱蝇PDK1基因的克隆及生物信息学分析。 [J] 。 重庆师范大学学报(自然科学版)。 2014,31(1)]]

目前,没有有效的PDK抑制剂用于针对PDK的临床前或临床研究。常用的二氯乙酸盐(DCA)是一种低效,非特异性PDK抑制剂,该化合物所需的高剂量产生神经毒性并促进肿瘤生长。以三苯基鏻DCA形式的DCA的前药设计,二异丙胺结合促进这些化合物进入线粒体,导致在细胞培养物中PDK活性的有效抑制。然而,两种DCA缀合物不适合用于体内研究,因为酯键可能被血浆中的酯酶切割。二氢硫辛酰胺模拟物包括(R)-4-(3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺基)苯基磺酰基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(AZD7545)(图1。2。2)的(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸通过消除其与PDC的E2 / E3BP核心的相互作用而抑制PDK2。许多具有挑战性的化学转化是由具有两个或更多个金属离子的金属酶非常接近。[[[6] Xiao-Xiang Zhang, Peter Fuhrmann, and Stephen J。 Lippard。 Synthesis and Triiron Complexes of PDK, a New Porphyrin-Linked Dicarboxylate Ligand。 [J] 。 J。 Am。 Chem。 Soc。 1998, 120:0260-10261]] 悖论地,这些二氢硫辛酰胺模拟物结合于无核心PDK4的硫辛酰结合袋并强烈刺激激酶活性; 结果阻止这些化合物作为真正的PDK抑制剂。最近,pan PDK抑制剂PS8 [4 -((5-羟基异吲哚啉-2-基)磺酰基)苯-1,3-二醇]和PS10 [2 -((2,4-二羟基苯基)4-二醇]靶向ATP结合口袋显示选择性抑制PDK活性,伴随着饮食诱导的肥胖小鼠中肝脏PDC活性的显着增加。相关的泛-PDK抑制剂N-(4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯基)-N-(4 -((2,2-二氟乙酰氨基)甲基)苄基)-2,4-二羟基苯甲酰胺(Ver-246608)(图1。2。3)ATP结合口袋在营养缺乏条件下显示对癌细胞的抗增殖性质。提议通过修饰靠近ATP结合口袋的保守的半胱氨酸-240来抑制激酶活性的共价PDK抑制剂吗啉-4-硫代羟基二硫代过氧酐(JX06)在PDK1;这种PDK抑制剂阻碍了对糖酵解具有高度依赖性的癌细胞的生长。然而,它不能有效地抑制PDK4,并且该化合物共价半胱氨酸残基修饰的选择性是未知的。AZD7545  Ver-246608 肿瘤代谢抑制剂的研究现状:http://www.youerw.com/yanjiu/lunwen_94141.html

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