不同放化疗联合方案治疗宫颈癌的疗效对比
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。据2008 年数据统计，世界范围内宫颈癌新发病例数约为 529 800 例，是第二位最常见的女性恶性肿瘤[1];并且在发展中国家中，其发病率位居首位[2].中晚期宫颈癌的治疗是以放疗为主的综合治疗。美国国立癌症研究所（National CancerInstitute,NCI）已将顺铂为基础的同期放化疗列为局部晚期宫颈癌的标准治疗[3],但新辅助化疗与同期放化疗等治疗手段各有其优势与不足。因此，本课题组对苏州大学附属第一医院放疗科2008 年 10 月 -2013 年 10 月收治的 127 例宫颈癌患者接受不同的放化疗联合方案治疗的疗效及安全性进行回顾性分析，以期为临床上制定合理的治疗方案提供参考。
1资料与方法
1.1 病例资料
研究对象为苏州大学附属第一医院放疗科于2008 年 10 月 -2013 年 10 月收治的经组织病理学证实但未行手术治疗的 127 例宫颈癌患者。127例患者的年龄为 24 ~ 85 岁，中位年龄为 51 岁 ;鳞癌 123 例，腺癌 4 例 ;按照 2009 年国际妇产科 联 盟（International Federation of Gynecologyand Obstetrics,FIGO）分期标准 :Ⅰ A 期 1 例，ⅠB 期 1 例，Ⅱ A 期 6 例，Ⅱ B 期 79 例，Ⅲ A期 9 例，Ⅲ B 期 23 例，Ⅳ A 期 8 例。本组病例中，根据 2009 FIGO 分期标准属于早期宫颈癌的8 例患者（Ⅰ A 期 1 例、Ⅰ B 期 1 例、Ⅱ A 期 6例），因其中 4 例患者的年龄> 70 岁且全部 8 例患者的 Karnofsky 体能状况评分均≤ 80,因此均未行手术治疗。
1.2 病例分组
所有患者在治疗前均接受了血常规、肝肾功能和心电图等检查以排除放疗和化疗禁忌证。入院后，根据患者的病情、全身状况、经济情况以及个人意愿，选择不同的治疗方案，其中单纯放疗组 45 例、放疗联合同期顺铂每周化疗组 58 例、放疗联合辅助化疗组 24 例。3 组患者的基本临床病理特征的差异无统计学意义（P > 0.05,表 1）。
1.3 治疗方法
1.3.1 放疗方法
3 组患者的放疗方法相同。放疗采用盆腔外照射加腔内后装放射治疗。首先采用 6 MV/15MV X 线进行盆腔四野盒式外照射，1.8 ~ 2.0Gy/ 次，1 次 /d, 每周 5 次 ;至放疗总剂量达30.0 Gy 时， 中 央 挡 铅， 继 续 放 疗，1.8 ~ 2.0Gy/ 次，1 次 /d,每周 4 次，直至放疗总剂量为45.0~50.0 Gy.在中央挡铅外照射的同时，每周另行铱 -192 腔内后装放射治疗 1 次，A 点总剂量为 30.0 ~ 36.0 Gy,腔内后装放射治疗与盆腔外照射时 A 点剂量的中位生物等效剂量为 92.0Gy;腔内后装放射治疗当日不进行盆腔外照射 ;待盆腔外照射结束后，每周进行 2 次腔内后装放射治疗。放疗的总疗程为 6 ~ 8 周。所有患者在放疗期间及放疗后 1 个月内均行阴道冲洗以预防阴道粘连及闭锁。
1.3.2 化疗方法
放疗联合同期顺铂每周化疗组 :放疗同期给予顺铂每次 30 mg/m2静脉滴注，1 次 / 周，共 5 次 ;给药当日适量水化，总液体量为 1 500 ~ 2 000 mL.放疗联合辅助化疗组 :第 1 天，紫杉醇 135mg/m2静脉滴注，给药前给予标准预处理 ;第 2天，卡铂血药浓度 - 时间曲线下面积（area underconcentration-time curve,AUC）=5,静脉滴注 ;21 d 为 1 个化疗周期，共化疗 3 个周期。2 组患者化疗前均接受常规止吐治疗。辅助化疗于放疗结束后第 10 天开始。
1.4 疗效评价
1.4.1 近期疗效
治疗结束后 6 个月进行腹腔和盆腔计算机断层摄影术 / 磁共振成像检查，按照 WHO 实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（completeresponse,CR）、 部 分 缓 解（partial response,PR）、疾病稳定（stable disease,SD）和疾病进展（progressive disease,PD）。
1.4.2 随访和生存分析
对所有患者进行随访，随访截止时间为 2014年 10 月，中位随访时间为 41 个月 ;2 例失访（均为放疗联合同期顺铂每周化疗组患者），随访率为 98.4%.生存观察指标包括所有患者以及 3 组患者各自的 2 年、3 年和 5 年总生存率及无进展生存率。
1.5 不良反应评价
根据美国肿瘤放射治疗协作组（RadiationTherapy Oncology Group,RTOG）/ 欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Researchand Treatment of Cancer,EORTC）标准对不良反应进行评价。
1.6 统计学方法
应用 SPSS 19.0 软件进行统计学分析。计数资料的比较采用 χ2检验 ;采用 Kaplan-Meier法进行生存分析，log-rank 检验进行生存比较。P<0.05 为差异有统计学意义。
2结 果
2.1 近期疗效
127 例患者均顺利完成治疗，治疗结束后 6个月评价近期疗效。127 例患者中，CR 84 例，PR 28 例，SD 9 例，PD 6 例 ;CR 率为 66.1%.单纯放疗组中，CR 24 例，PR 14 例，SD 4 例，PD 3 例 ;CR 率为 53.3%. 放疗联合同期顺铂每周化疗组中，CR 45 例，PR 8 例，SD 3 例，PD 2 例 ;CR 率为 77.6% ;放疗联合辅助化疗组中，CR 15 例，PR 6 例，SD 2 例，PD 1 例 ;CR 率为 62.5%.3 组患者的 CR 率差异无统计学意义（P = 0.496,表 2）。
2.2 生存结果
127 例患者的 2 年、3 年和 5 年总生存率分别为 80.0%、71.0% 和 57.7%,2 年、3 年和 5 年无 进 展 生 存 率 分 别 为 81.3%、74.4% 和 62.6%.单纯放疗组、放疗联合同期顺铂每周化疗组和放疗联合辅助化疗组患者的 2 年总生存率分别为 66.2%、85.4% 和 74.9%,3 年 总 生 存 率 分 别为 64.2%、82.4% 和 74.9%,5 年总生存率分别为54.8%、78.1% 和 74.9%,2 年无进展生存率分别为 57.9%、87.2% 和 69.3%,3 年无进展生存率分别为 56.1%、83.8% 和 69.3% ;差异均有统计学意义（P 值均< 0.05），见图 1.127 例患者中，有2 例患者在 2 年内出现复发，均为单纯放疗组患者，且临床分期均为Ⅲ期，其中 1 例为盆壁部位复发，另一例为原发灶部位局部复发。127 例患者中，有 38 例患者发生远处转移，转移部位主要为肺、肝及锁骨上淋巴结，其中单纯放疗组 22例、放疗联合同期顺铂每周化疗组 10 例、放疗联合辅助化疗组 6 例。
本研究中，共有 38 例年龄≥ 60 岁的老年患者，其中单纯放疗组 17 例、放疗联合同期顺铂每周化疗组 14 例、放疗联合辅助化疗组 7 例，其 2年总生存率分别为 70.2%、77.5% 和 50.1%,3 年总生存率分别为 62.9%、65.1% 和 50.1%,5 年总生存率分别为 47.5%、43.3% 和 50.1% ;3 组患者的 2 年、3 年和 5 年总生存率的差异均无统计学意义（P 值均> 0.05）。
2.3 不良反应
3 个治疗组的不良反应包括血液学毒性、胃肠反应以及肝肾功能损害等，主要以 1 ~ 2 级为主 ;白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐和膀胱损伤发生率的差异均有统计学意义（P值 均 < 0.05）；直 肠 损 伤 总 发 生 率 为 85.8%（109/127）。
4 级放射性直肠炎的总发生率为3.1%（4/127），其中单纯放疗组 3 例（Ⅲ期 2 例、ⅣA 期 1 例）、放疗联合辅助化疗组 1 例（Ⅲ期）；这 4 例患者均发生直肠阴道瘘，并行横结肠造瘘术。3 级放射性直肠炎的总发生率为 3.94%（5/127），其余均表现为轻度放射性直肠炎的症状，如排便次数增加及黏液脓血便，经对症治疗后症状消失。膀胱损伤的总发生率为 33.86%（43/127），其中 1 例为 3 级放射性膀胱损伤，其余均为轻度损伤，主要是间断性的尿路刺激症状，如尿频、尿急和排便困难等，见表 3.
3讨 论
放疗是宫颈癌的主要治疗方法，提高放疗剂量虽可提高盆腔控制率，但晚期并发症也随之增加，并且放疗达一定剂量时局部控制率不再提高，而并发症却明显增加[3].中晚期宫颈癌的局部病变范围往往较广，并存在大量乏氧细胞，对放疗的敏感性低，因此单纯放疗易出现肿瘤的未控、复发和转移，预后不良[4].化疗药物可以通过不同途径增强放疗的敏感性，并且化疗可以缩小肿瘤体积，改善肿瘤组织内部的血供，提高肿瘤细胞对放疗的敏感性[5];同时，放疗又能改变肿瘤细胞的细胞膜通透性，增加铂类等化疗药物的摄入量，促使化疗药物进入肿瘤细胞内，从而加快并增强化疗效应[6].此外，化疗可直接杀伤原发肿瘤及远处转移灶的肿瘤细胞，削弱肿瘤细胞的侵袭性[7].
1999 年曾先后报道了由 RTOG和西南肿瘤协作组（Southwest Oncology Group,SWOG）进行的 5 个以顺铂为基础的同期放化疗的大样本前瞻性随机对照临床试验的结果，提示以顺铂为基础的同期放化疗方案较单纯放疗显示出明显的生存优势，能使宫颈癌复发及死亡风险分别降低 50% 和 40%[3],因而被美国 NCI 推荐为中晚期宫颈癌治疗的新标准。本研究中的所有患者均为中晚期宫颈癌患者或是因各种原因无法接受手术治疗的早期宫颈癌患者。研究结果显示，3组患者的近期疗效无明显差异 ;但是放疗联合同期顺铂每周化疗组和放疗联合辅助化疗组的 2 年、3 年和 5 年总生存率及无进展生存率均明显高于单纯放疗组，由此提示放疗联合化疗在减少远处转移、提高长期生存率方面具有重要价值[8].
在选择对何类患者仅进行单纯放疗而不进行化疗时，主要考虑的因素包括临床分期较早、年龄≥ 60 岁以及 Karnofsky 体能状况评分≤ 80.本研究中，共有 38 例老年患者（年龄≥ 60 岁），其中单纯放疗组 17 例、放疗联合同期顺铂每周化疗组 14 例、放疗联合辅助化疗组 7 例，这 3 组患者的 2 年、3 年和 5 年总生存率差异均无统计学意义（P 值均> 0.05）。由此可见，与单纯放疗相比，本研究中的老年宫颈癌患者在放疗同时联合化疗并未取得更大的生存获益 ;同时，老年患者对放化疗的耐受性较中青年患者差，对放疗损伤的修复能力也较差，因此对同期放化疗及辅助化疗在老年中晚期宫颈癌患者中的应用价值还有待进一步研究确定。
尽管同期放化疗的疗效在中晚期宫颈癌的治疗中已获得肯定，但同期放化疗以及放疗联合辅助化疗的最优化疗方案仍处于探索阶段。有学者在Ⅰ B2 ~Ⅳ A 期宫颈癌患者中比较了放疗联合顺铂同期每周化疗与同期放化疗后再行紫杉醇和卡铂辅助化疗的疗效，结果显示两组的中位生存期和复发率均无明显差异[9].王彬等[10]认为，同期放化疗联合辅助化疗可以提高中晚期宫颈癌患者的近期有效率和 3 年生存率，优于单纯放疗联合辅助化疗。也有研究报道，紫杉醇联合奈达铂的新辅助化疗优于紫杉醇联合卡铂方案[11].本研究中，放疗联合同期顺铂每周化疗组的 2 年总生存率为 85.4%,2 年无进展生存率为 87.2% ;而放疗联合辅助化疗组（紫杉醇联合卡铂）的 2 年总生存率为 74.9%,2 年无进展生存率为 69.3% ;放疗联合每周顺铂化疗组患者的 2 年生存率优于放疗联合辅助化疗组的患者，但可能因样本量较少的缘故，2 组数据的差异并无统计学意义（P >0.05）。在本研究中，有 8 例患者初始时进行放疗联合同期顺铂每周化疗，但由于不良反应较为严重而终止化疗，改行放疗联合辅助化疗，依然取得了较好的临床控制率。本组患者均未发生治疗相关性死亡。因此，对中晚期宫颈癌患者应强调个体化治疗，注意患者对同期放化疗的耐受性，在确保患者全身状况和生活质量的基础上调整放化疗方案，选择安全而有效的治疗方案。
在不良反应方面，虽然放疗联合同期顺铂每周化疗组的血液学毒性和胃肠反应发生率要高于单纯放疗组，但经对症治疗后均可缓解，并且未明显增加直肠和膀胱的远期并发症。因此，本课题组认为，与单纯放疗相比，放疗联合同期顺铂每周化疗或放疗联合辅助化疗均可提高中晚期宫颈癌的近期疗效和生存率，同时不良反应大多可耐受。本组发生直肠阴道瘘的患者有 4 例，其中单纯放疗组 3 例（Ⅲ期 2 例、Ⅳ A 期 1 例），放疗联合辅助化疗组 1 例（Ⅲ期）。直肠阴道瘘的发生可能与治疗前肿瘤较大、A 点剂量较高以及患者年龄较大而致修复能力差有关。
宫颈癌治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移。本研究中，发生局部复发的 2 例患者均为单纯放疗组患者，临床分期均为Ⅲ期，并且腔内后装放射治疗与盆腔外照射时 A 点剂量的中位生物等效剂量< 90.0 Gy.在 38 例发生远处转移的患者中，单纯放疗组有 22 例（48.9%），明显多于放疗联合同期顺铂每周化疗组的 10 例（17.2%）和放疗联合辅助化疗组的 6 例（25.0%）。
综上所述，放疗联合同期顺铂每周化疗治疗宫颈癌的疗效优于单纯放疗和放疗联合辅助化疗，可以提高总生存率和无进展生存率，是较为理想的宫颈癌治疗方案 ;但同时也应注意到同期放化疗可能引起的不良反应增加。对于不能耐受同期放化疗的患者，放疗联合辅助化疗也能取得较单纯放疗更大的生存获益。
参考文献
[1] Ferlay J, Shin H R, Bray F, et al .E s t i m a t e s o f w o r l d w i d e b u r d e no f c a n c e r i n 2 0 0 8 : G L O B O C A N2 0 0 8 [ J ] . I n t J C a n c e r , 2 0 1 0 ,127（12）：2893-2917.http://www.youerw.com/
[2] 吴煌坚 , 梁海斯 , 邵剑锋 , 等 . 同步放化疗治疗中晚期宫颈癌 48 例疗效观察 [J]. 临床和实验医学杂志 , 2007, 6（8）：85-86.