中西医免疫治疗口腔扁平苔藓的临床对比研究
【摘要】 目的：观察中西医和临床免疫治疗口腔扁平苔藓的疗效。方法：125例口腔扁平苔藓患者随机分为4组，第1组(治疗对照组)(32例)： VitC、VitBco治疗。第2组(31例)：单纯西药治疗。第3组(31例)：中医治疗。第4组(31例)：中西医结合临床免疫治疗。8周后观察近期疗效，1年后观察远期疗效，并测定治疗前后IL-8、TNF-a、IL-6水平，观察患者免疫功能变化情况。并观察各组治疗期间不良反应。结果：近期疗效：第4组显效率为84.4%，总有效率为96.88%，第4组、第3组、第2组与第1组比较P<0.0l，第4组与第2组、第3组比较P<0.0l，第2组与第3组比较P﹥0.05。远期疗效：第4组显效率为78.1%，总有效率为93.75%;第4组、第3组、第2组与第1组比较P<0.0l，第4组与第2组、第3组比较P<0.0l，第2组与第3组比较P﹥0.05。与正常对照组比较，4个组的IL-8、TNF-a、IL-6均升高(P<0.01)，第4组治疗后IL-8较治疗前明显降低(P<0.01)，TNF-a、IL-6治疗后较治疗前降低(P<0.05)。第2组、第3组治疗后IL-8、TNF-a、IL-6较治疗前降低(P<0.05)，第1组治疗后IL-8、TNF-a、IL-6与治疗前比较P﹥0.05。第4组与第2组、第3组治疗后II-8比较P<0.01，TNF-a、lI-6比较P<0.05。结论：中西医临床免疫治疗口腔扁平苔藓疗效高、疗程短、复发率低、无明显不良反应，能快速有效地改善口腔扁平苔藓患者免疫功能，值得临床广泛应用。
【关键词】 口腔扁平苔藓;中西医结合;免疫治疗
[ABSTRACT] Objective：To observe the clinical efficacy of integrated traditional China and western medicine in the immune treatment of oral lichen planus(OLP) and the effectiveness of this method on improving immune state of patients with OLP.Methods：A total of 125 patients with OLP were randomly divided into four groups： treatment group (group 1， 31cases) which was treated with VitminC、VitminBco; group 2 (31 cases)， treated with western medicine alone; group 3 (31 cases)， treated with traditional Chinese medicine; group 4 (31 cases) treated with integrated traditional China and western medicine. All patients were treated for 8 weeks， and long-term efficacy was observed 1 year later. IL-8， TNF-a and IL-6 levels were examined before and after the treatment to observe the changes of immune state and side effects.Results：Short-term effect： group 4 showed obvious effective rate of 84.4%，and total effective rate of 96.88%， significant different from group 2 and 3 (P<0.01). Obvious effective rate and total effective rate of group 2， 3， and 4 were all significant different from that of group 1(P<0.01). Long term efficiency： group 4 showed obvious effective rate of 78.1%，and total effective rate of 93.75%， significant different from group 2 and 3 (P<0.01). Obvious effective rate and total effective rate of group 2， 3， and 4 were all significant different from that of group 1(P<0.01). But no significant difference was observed between group 2 and 3 (P>0.05). Comparing with the normal control group， IL-8， TNF-a，IL-6 all increased in all groups (P<0.01)， but group 4 showed significantly decreased IL-8 level (P<0.01)， and TNF-a，IL-6 (P<0.05). In group 1， IL-8、TNF-a、IL-6 levels were not significant different before and after treatment (P>0.05); for group 4， 3 and 2， changes in II-8 (P<0.01) TNF-a、lI-6 (P<0.05) was significant after treatment. Conclusions：With shorter treatment course， and less side effects， the integrated traditional China and western medicine is more effective on OLP， it can effectively improve imnmne state of patients with OLP and is worth for application in large scale.
[KEY WORDS] Oral lichen planus(OLP);Integrated traditional and western medicine;Immune treatment
口腔扁平苔藓(oral lichen planus， OLP)为口腔科的常见病和多发病，慢性迁延，病损难愈，被世界卫生组织确定为癌前病变。关于OLP病因尚未完全明确，但越来越多研究表明和机体免疫功能紊乱有关，目前认为OLP是T淋巴细胞介导的慢性炎症，表现为口腔黏膜基底细胞的免疫损伤，T淋巴细胞为主的选择性聚集，造成基底细胞的过度凋亡，从而造成慢性炎症[1]。OLP的治疗种类也较多，但尚无特效的治疗方法。为此笔者开展了中西医结合免疫治疗OLP临床对比研究，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取口腔科门诊2008年9月～2010年10月间就诊患者，按临床损害特点及病理确诊为0LP者共125例。获知情同意书，能配合治疗者，并经本院伦理委员会批准。纳入标准：(1)无其他全身系统性疾病;(2)无其他口腔黏膜病及严重牙周病;(3)近3个月未经激素、免疫调节治疗;(4)1个月内未使用过抗生素。排除标准：(1)曲安缩松注射液、利多卡因、左旋咪唑、下述中药之一过敏者;(2)不能遵医嘱用药或试验过程记录不完整，影响疗效评定者;(3)妊娠、哺乳期妇女;(4)3个月内吸烟者、嗜酒者;(5)某些药物或银汞合金充填物可能引起苔藓样反应者;(6)燥热体质者;(7)脾胃虚寒者。(8)实证中满腹胀者。(9)感冒未痊愈、咽喉炎很重者。
125例患者中男性37例，女性88例;年龄30～68岁，病程20 d～11年，病程1年以内者39例;糜烂型38例(30.4%)，非糜烂型87例(69.6%)。单一病变部位者42例，多个病变部位者83例(66.4%);以颊黏膜最多。
1.2 治疗方法
将125例患者按随机数字表法随机分为4组，为便于血中肿瘤坏死因子-a (TNF-a)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)水平与治疗组进行分析，另设正常对照组(健康献血员)30例，男12例，女18例，年龄32～65岁。(1)第1组(31例)：首诊症状较重、糜烂面较大时用曲安缩松注射液40 mg+2%利多卡因2～4 mL黏膜下基底下封闭，局部用思密达外涂;同时给予VitC 0.2，每天3次、VitBco 2片，每天3次 。(2)第2组(31例)：西药治疗：患者体重10～30 kg，左旋咪唑每天总量50 mg;体重31～50 kg左旋咪唑每天总量100 mg;体重51～70 kg左旋咪唑每天总量150 mg;体重大于70 kg左旋咪唑每天总量200 mg。左旋咪唑片每次50 mg，连服3 d，停药7 d,8周为l疗程。用药期间密切观察血液白细胞总数。(3)第3组(31例)：首诊症状较重、糜烂面较大时用曲安缩松注射液40 mg+2%利多卡因2～4 mL黏膜下基底下封闭，局部用思密达外涂;中药治疗：黄(北)芪12 g、枸杞6 g、红枣6 g、人参或党参6 g、刺五加6 g、当归6 g。作法：将上述药物加3碗水，以小火熬煮，煮成2碗水饮用，3～4次/d。口干舌燥者，可另加6 g麦门冬、6 g熟地，老人可加杜仲6 g;冬虫夏草6 g(如果太贵加3 g也好)，还可根据实际情况加提高免疫功能中药，头痛、咳嗽 加青黛5 g、甘草12g;如咽喉不适，疼痛加龙葵12 g、白花蛇舌草15 g;食欲不振加藿香12 g、小便不畅或小便少加白花蛇舌草15 g、猪苓9 g、龙葵12 g;腰膝酸软，须发早白加女贞子9 g;此外还可加甘草12g调和诸药。(4)第4组(32例)：中西医结合临床免疫治疗组：首诊症状较重、糜烂面较大时用曲安缩松注射液40 mg+2%利多卡因2～4 mL黏膜下基底下封闭，局部用思密达外涂。此外，西药治疗：同第2组;中药治疗：同第3组。
所有治疗疗程均为8周。每治疗2周后复诊，观察不良反应，复查血常规和肝功能，如血中白细胞计数少于4×109/L者停止应用左旋咪唑片。
1.3 TNF-a、IL-6、IL-8水平检测
每位患者治疗前及治疗后，早晨经肘静脉抽取空腹血2 mL分离血清，贮存于-30 ℃低温冰箱中。TNF-a测定方法采用ELISA法，试剂由深圳晶美生物试剂有限公司提供，严格按试剂盒要求步骤进行。血浆中IL-6与IL-8的检测采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行，试剂盒均购自北京晶美公司，检测方法和测定值换算严格按说明书进行(复孔取均值)：具体操作步骤：将血样及系列浓度标准品加至相应已包被单抗的酶标板孔，室温孵育2 h，PBS洗板3次;加生物素化二抗，室温孵育l h，PBS洗板3次;加酶联物，室温孵育30 min，PBS洗板3次;FMB显色10 min后终止反应;450 nm比色，读取A值。
1.4 疗效评定标准
参照中华口腔医学会口腔黏膜委员会于2005年公布0LP疗效评价试行标准进行评估[2]：
显效：(1)客观指标：治疗后充血、糜烂完全消失，白色条纹无或轻微(体征记分为0或1分);(2)主观指标：疼痛完全消失(症状记分为0分)。有效：(1)客观指标：治疗后充血、糜烂的面积缩小，白色条纹减少(体征记分下降);(2)主观指标：疼痛减轻(症状记分下降)。无效： (1)客观指标：治疗后充血、糜烂的面积无变化或增加，白色条纹无变化或增加(体征记分不变或增加);(2)主观指标：疼痛无减轻或加重(症状记分不变或增加)。
1.5 统计学处理
疗效应用SPSS 11.5统计软件进行χ2检验，免疫学检查结果以均数∮抨准差(x-±s)表示，组间差异采用t检验。P<0.05有统计学差异。
2 结果
2.1 一般资料比较
4组病例数、性别、年龄构成、病程、发病部位、疼痛程度、充血面、萎缩面、糜烂的面积、白色条纹情况、思密达量、曲安缩松量和用药次数相比是均衡的，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
2.2 近期疗效
治疗后8周疗效，第4组、第3组、第2组与第1组比较P<0.01，第4组与第3组、第2组比较P<0.01。第2组与第3组比较P>0.05。见表1。表1 治疗组与对照组近期疗效
2.3 2组远期疗效http://www.youerw.com/
2组患者治疗后1年远期疗效，第4组、第3组、第2组与第1组比较P<0.0l，第4组与第2组、第3组比较P<0.0l，第2组与第3组比较P>0.05。见表2。表2 治疗组与对照组远期疗效
2.4 免疫学检查结果
5个组治疗前、后TNF-a，IL-6，IL-8水平比较见表3。
2.5 不良反应
治疗8周后，第2组有1例白细胞计数为3.5×109/L，停止应用左旋咪唑片后恢复正常。其他组未出现不良反应。表3 5组治疗前、后TNF-a、IL-6、IL-8水平比较
3 讨论
3.1 中西医结合治疗发挥免疫调节作用
OLP组织学上的特点表现为上皮下T淋巴细胞的带状浸润、基底膜的断裂以及基底细胞的液化变性，这也提示了口腔扁平苔藓发生、发展主要是一个细胞介导的免疫反应过程， TNF-a及IL-8、IL-6是免疫和炎症的重要调节因子，与许多免疫性疾病变化有关，它们为重要的促炎症因子，涉及OLP的病理过程， 0LP患者血清TNF-a水平升高，TNF-a既能增加口腔黏膜的炎症反应，又能和炎症反应产生的中介物质刺激淋巴细胞、单核一巨噬细胞等细胞过量产生IL-6、IL-8等细胞趋化因子，并释放入血循环，致使0LP患者血清中TNF-a、IL-8、IL-6含量显著升高。趋化因子在调节淋巴细胞向黏膜浸润过程中发挥重要作用，并与本病迁延性有关，主要是参与其中炎细胞的聚集。减少趋化因子合成的药物减少OLP中T淋巴细胞浸润，从而减少其上皮损伤[3]。本研究发现中西医临床免疫治疗疗效最好，治疗后血中TNF-a、IL-6、IL-8水平降低最多。判断免疫治疗效果时IL-8最敏感，其次TNF-a和IL-6的改变，因此这3个细胞因子水平可作为观察病情、疗效和判断预后的重要指标。
3.2 西药治疗
左旋咪唑为一种免疫调节剂，可促进迟发性超敏反应，诱导粒细胞的成熟和促进T细胞的功能，减少抑制性T细胞的功能，促进细胞因子的产生和NK细胞的增多，同时能增强单核细胞的趋化和吞噬作用，激活巨噬细胞和粒细胞移动抑制因子诱生内源性干扰素，从而提高免疫疗效[4]。经左旋咪唑治疗后，细胞免疫正常化，能减少全身性分泌IL-8的细胞数目(外围血液单核细胞和内皮细胞)，或可能减少TNF-a和IL-1的分泌，而使上皮细胞、单核细胞或巨噬细胞、内皮细胞减少IL-8的分泌[5]。不良反应：(1)胃肠道反应：少数患者服药后可出现轻微的胃肠道反应，偶见恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、腹泻、味觉及嗅觉异常，神经过敏及肝功能损伤;(2)骨髓抑制：长期服用偶见白细胞、血小板减少及无粒细胞症;(3)流感样症状：头痛、头晕、出汗、无力、偶见发热、畏寒等。用药应注意：(1)部分患者多于药后4～8 h出现严重反应，应严密观察，对症处理;(2)应定期复查血象及肝功能。
3.3 中医辩证施治
徐治鸿认为[4]，OLP如为阴血不足，血虚风燥者则以滋阴养血、疏风润燥法治之;如湿热内蕴，气血阻滞有充血红斑，水肿糜烂者，为湿热结毒或气血虚亏失和，治以清热利湿，解毒活血，健脾消肿。方药以苔藓饮等加减。药物如当归、生熟地、女贞子、枸杞子、麦冬等。本研究中黄芪可补气补虚，枸杞可补阳滋肾，红枣补气养血、经常服用，可增强免疫功能，人参或党参为补中益气，生津养血药，能增强机体免疫功能。冬虫夏草、杜仲益肾壮阳，冬虫夏草内含的虫草素和虫草多糖都对免疫系统有促进或双向调节作用。其作用主要体现在活化免疫细胞和增强免疫细胞的吞噬功能，虫草促进红细胞生成，同时对抗粒细胞减少，而虫草能有效分解微血管中的沉积物，疏通血管，改善微循环;甘草可益气补中健脾，同时具有类肾上腺皮质激素样作用;刺五加、当归补血作用;青黛清热解毒，青黛中提得靛玉红能提高动物单核巨噬细胞系统的吞噬功能，但不引起骨髓抑制;白花蛇舌草清热解毒燥湿作用，有抗炎免疫作用，藿香主治湿阻脾胃、恶心、呕吐，女贞子补肝肾、强腰膝，龙葵清热解毒、利水渗湿，三者均有升高白细胞，提高机体免疫力的作用;此外猪苓利水渗湿、有提高免疫功能的作用。
选择有效的治疗OLP方法，发挥免疫调节作用，取得最佳的治疗效果已成为目前医学界研究的热点。本研究发现采取中西医结合免疫治疗可减轻左旋咪唑各种毒副作用，增加免疫治疗效果，临床效果好，值得推广应用。
【参考文献】
1 李泽慧综述，钟良军审阅.口腔扁平苔藓发病机制的研究进展 [J].临床口腔医学杂志，2007,23(7)：440.
2 中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会.口腔扁平苔藓(萎缩型、糜烂型)疗效评价标准(试行)[J].中华口腔医学杂志，2005,40(2)：92-93.
3 徐治鸿.中西医结合口腔黏膜病学[M].北京：人民卫生出版社，2008.282,293,294.
4 莫清波.中西医临床免疫治疗口腔扁平苔藓的临床研究[J].实用口腔医学杂志，2010,26(4)：519.
5 孙安迪.口腔扁平苔藓的免疫病理机制和中西医临床免疫治疗[J]. 中华口腔医学杂志，2009,44(7)：397.